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遗传型转甲状腺素淀粉样变性（ATTRv）是一种全身性、多系统受累的疾病，源于转甲状腺素蛋白（TTR）异常解离，错误折叠和聚集，形成淀粉样纤维，可同时沉积于神经和心脏，导致进行性加重的多发性神经病（PN）和危及生命的（CM）[1,2]。大型真实世界研究发现，我国80%的ATTRv-CM患者表现为心脏合并周围神经受累[3]。这种多系统受累的疾病特征显著增加了ATTRv诊断与管理难度。由于周围神经与心脏相关症状通常由不同专科分别评估和管理，且临床表现缺乏特异性，ATTRv-CM误诊率高达57%，患者从首发症状到明确诊断平均延误5.7年[4]，期间辗转于多个科室。
对于以心脏症状就诊的ATTRv患者而言，若诊疗过程中未能同步识别和评估神经症状，后续仍可能因神经功能持续恶化而出现自主神经功能障碍、行走困难等，面临生活质量下降，甚至残疾等临床结局[5,6]。这正是ATTRv作为“系统性难题”的核心所在，如果诊疗策略仍然局限于单一器官症状改善，便难以真正改变患者的长期结局，也难以满足在“延长生存”的同时兼顾功能与生活质量的临床目标。
面对如此严峻的诊疗挑战，现有治疗方案主要围绕两大核心目标展开，一是对症治疗；二是干预淀粉样纤维形成的病理过程，以延缓或阻止疾病进展。对症治疗主要针对心力衰竭、心律失常等并发症进行管理，然而ATTRv-CM以限制性心室充盈和每搏输出量减少为特征，标准心衰治疗药物（如RAAS抑制剂、β受体阻滞剂等）耐受性差，通常采用利尿剂联合醛固酮拮抗剂治疗[7]，但这类治疗方案难以改变疾病的自然进程与预后。
因此，针对干预淀粉样纤维形成的对因治疗逐步成为临床关注重点。目前较为成熟的对因治疗方案是通过稳定转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体结构，减少其异常解离及后续淀粉样纤维形成，从而延缓疾病进展。氯苯唑酸作为TTR稳定剂之一，可有效降低ATTR-CM患者全因死亡率和心血管相关住院率[7]，且部分ATTRv患者接受氯苯唑酸治疗后的6-12个月起，神经功能出现显著恶化，并持续进展[8,9]。
ATTRv的病理学机制明确，且因其系统性受累特征和复杂的混合表型，决定了能够治疗多种突变型，并能够从源头阻断疾病进展的治疗方案具有重要的临床价值。在此背景下，基因沉默剂成为对因治疗领域的重要探索方向。目前国外TTR蛋白沉默剂主要包括小干扰RNA（siRNA）和（ASO）两类。其中2代反义寡核苷酸-依普隆特生钠采用了配体偶联反义技术（LICA），通过将反义寡核苷酸（ASO）与GalNac配体偶联，精准靶向肝细胞[10]，与TTR mRNA特定序列结合，经RNase H1识别后切割降解mRNA，从源头阻断TTR蛋白生成[11, 12]。无论患者属于何种已知突变型[13]，依普隆特生钠均能通过这一作用机制快速且持续降低血清TTR水平，减少淀粉样纤维沉积，较稳定剂能够更可靠地阻止疾病进展，改善神经损伤症状[14]。
图1 TTR蛋白沉默剂（ASO）作用机制[11,12]
由于神经和心脏淀粉样沉积均源于循环中TTR异常解离、错误折叠，依普隆特生钠从基因表达层面抑制TTR生成，显著减少体内致病蛋白。在这一作用机制下，在阻止神经病变进展的同时，也为减轻心脏中淀粉样纤维沉积、改善心脏症状提供了潜在的病理学基础，从而为ATTRv“心神共管”策略奠定关键基石。
基于2023年《美国医学会杂志》（JAMA）上发表的NEUR-TTRansform Ⅲ期临床研究的阳性结果[15]， 研究表明，依普隆特生钠可实现对血清TTR快速、持久抑制，首针治疗后第5周患者血清TTR水平降低51.8%，6个月降幅约80%[16,**]，并在后续长达3年的随访中维持这一高水平抑制，为后续的临床获益奠定了坚实基础[17]。依普隆特生钠持续阻止神经病变进展，治疗65周，近80%患者可维持独立行走，降低残疾进展风险，并改善患者神经功能和生活质量[15]。药物治疗期间展现出良好的安全性和耐受性，不良事件大多为轻至中度，未观察到与药物相关的严重不良事件。治疗期间可导致血清维生素A水平降低，患者应以每日建议摄入量补充维生素A，以降低维生素A缺乏症引起眼部症状的潜在风险[18]。
既往多项TTR基因沉默剂研究***已在ATTR-CM中观察到心脏获益的积极信号。部分研究表明，TTR基因沉默剂显著改善患者NT-proBNP等心脏标志物指标，同时改善心脏舒张和收缩功能[19,20]。
长期随访数据显示，TTR基因沉默剂可使总体人群全因死亡率（ACM）风险降低36%[21]。此外，在既往确诊并接受稳定剂治疗患者仍面临死亡风险[22]。在此基础上引入TTR基因沉默剂治疗后，ACM和心血管（CV）事件风险降低41%，单独ACM风险降低56%，提示其在稳定剂治疗进展的患者中仍可提供潜在获益[23]。
目前，依普隆特生钠正在开展 CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心临床研究，该研究计划入组超过1400例ATTR-CM患者，是迄今为止规模最大的ATTR-CM临床研究之一[24,25]。其结果备受期待，有望进一步明确基因沉默策略在心脏结局改善中的价值，也为ATTRv患者“心神共管、系统干预“的治疗策略提供坚实的临床依据。
回顾ATTRv这一多系统受累的进展性疾病既往诊疗经验，单纯以生存结局作为治疗目标，已难以满足患者的治疗需求。因此在 ATTRv 患者的管理中，有必要通过多学科协作（MDT），在评估和干预心脏受累的同时，同步识别并积极管理神经症状，从而更全面地改善患者的长期结局。随着超千人规模的临床研究（如 CARDIO-TTRansform）数据的公布，以及多学科协作诊疗模式的逐步建立，ATTRv 的管理有望从以症状控制为主，迈向以疾病全程管理为导向。心内科与神经科协同开展评估与随访，将成为改善 ATTRv 患者长期结局和生活质量的重要基础，也为“生存之上，更重生活”的系统化诊疗提供切实可行的实现路径。
*截至2025年11月，中国大陆获批上市的ATTRv-PN治疗药物仅有氯苯唑酸（20mg）,2025年12月依普隆特生钠获批上市，成为首个获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于ATTRv-PN患者的TTR基因沉默药物。**第5周血清TTR水平较基线降低51.8%，第25周（满6个月）血清TTR水平较基线降低均值79.3%（6个月后：第35周血清TTR水平较基线降低82.1%，随后每次随访时发现TTR水平稳定在80%以下，第65周降低83%，第85周81.8%，第162周82.04%）***指Vutrisiran相关研究，目前FDA已获批ATTRv-CM适应症，但在中国尚未上市。
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